個人化基因編輯療法治療罕見病 賓夕法尼亞州嬰兒成首例

(圖片截自美聯社)

基因編輯技術近年來在醫療領域取得了突破性進展，尤其是在治療罕見遺傳疾病方面。根據《新英格蘭醫學雜誌》於2025年5月15日發表的一篇研究報告（DOI: 10.1056/NEJMoa2504747），賓夕法尼亞州一名新生兒成為全球首例接受個人化基因編輯療法治療罕見病的患者。

一名名為KJ, Muldoon的嬰兒在出世後被診斷患有極罕見的遺傳性疾病——carbamoyl-phosphate synthetase 1（CPS1）缺乏症，這是一種影響尿素循環的代謝疾病，發病率僅為130萬分之一，且在嬰兒早期有約50%的死亡率。

CPS1缺乏症

CPS1缺乏症導致尿素循環受阻，血液氨濃度異常升高，可能引發神經損傷或死亡。KJ在出生後48小時內出現嗜睡和呼吸窘迫，血氨濃度超1000 μmol/L（正常範圍9-33 μmol/L）。基因檢測顯示其攜帶Q335X和E714X兩個CPS1變體，傳統治療方法包括氮清除劑（如glycerol phenylbutyrate）、補充瓜氨酸（citrulline）以及嚴格限制蛋白質攝入。然而，這些方法僅能暫時控制症狀，無法根治疾病，且患者在嬰兒期常因體型過小而無法立即接受肝臟移植。然而, 他的父母並沒有放棄，力尋找可能的療法，最终他們接受了費城兒童醫院醫生們的建議嘗試個人化基因編輯療法。

個人化基因編輯療法

研究團隊開發了名為k-abe的療法，利用腺嘌呤鹼基編輯技術，通過脂質奈米粒子修復肝細胞中的Q335X變體。療法在患者出生後兩個月內完成設計，並在食蟹獼猴和小鼠模型中驗證了安全性和效率。在獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和費城兒童醫院（CHOP）倫理委員會的批准後，這名嬰兒在出生後約7個月（第208天）和8個月（第230天）分別接受了0.1 mg/kg和0.3 mg/kg劑量的k-abe靜脈注射。

治療後的7週內，KJ取得了顯著的臨床改善：

1. 蛋白質攝入增加：患者能夠攝入更多膳食蛋白質，甚至在某些時候超過同齡嬰兒的推薦每日攝入量，無需嚴格限制蛋白質飲食。

2. 氮清除劑劑量減少：glycerol phenylbutyrate的劑量從10.1 ml/m²/天減至5.0 ml/m²/天，減半劑量後未見明顯不良反應。

3. 穩定度過病毒感染：在治療期間，患者經歷了兩次伴隨嘔吐和腹瀉的病毒感染，但未發生高氨血症危機，這與治療前的情況形成鮮明對比。

4. 氨濃度下降：治療前患者的血氨中位數為23 μmol/L，治療後降至9-13 μmol/L，顯示出治療相關的改善。

5. 尿液乳清酸水平變化：治療後尿液乳清酸水平從1.7 mmol/mol creatinine（正常範圍低端）上升至2.4-2.6 mmol/mol creatinine（正常範圍高端或略高），表明CPS1功能有所恢復。

患者的體重從治療前的7.14 kg（第9百分位）增加到7週後的8.17 kg（第26百分位），神經狀態保持穩定，無嚴重不良事件報告。

是次研究可謂為罕見病患者帶來新希望。儘管短期隨訪限制了對長期療效的評估，未來需進一步觀察，個人化基因編輯療法有望推廣至其他遺傳性代謝病，為治療罕見病訂下一大里程碑。研究團隊在短短6個月內完成從診斷到療法開發的過程，展現了基因編輯技術在應對緊急醫療需求時的巨大潛力。隨著技術的進一步成熟，這種快速、精準的治療方式有望為更多患有罕見遺傳疾病的患者帶來希望。

參考資料：

• Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., Hsu, A., Silverstein, R. A., Hille, L. T., Ogul, A. N., Robinson-Garvin, N. A., Small, J. C., McCague, S., Burke, S. M., Wright, C. M., Bick, S., Indurthi, V., Sharma, S., … Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. New England Journal of Medicine. Advance online publication. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747

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